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專家觀點
2020-11-13
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本文匯總近年來真實世界數據研究證據（RWE，real-world evidence）在癌症診療中的應用，以下根據實例進行探討。
RWE，以既往的電子病歷的形式，可以用來合成臨床試驗的參照臂。
例如， Bavencio / Avelumab巴文西亞 / 阿維魯單抗是PD-L1抗體 / 免疫檢查點抑制劑。2017年，美國藥監局FDA給予加速批准，歐洲藥監局EMA給予有條件批准，批准了阿維魯單抗用來治療默克爾細胞癌（MCC，是一種罕見而惡性的腫瘤）。這兩項批准是基於一個單臂、無盲的Ⅱ期臨床試驗 （NCT02155647）【1】。臨床試驗參照臂的數據，來自於McKesson iKnowMed的電子病歷和德國的病案註冊表，並被作為研究自然病史的指導 【2】。
再舉個例子，博納吐單抗（Blincyto）是靶向 CD3 和 CD19 的雙抗，能夠把免疫T細胞引導至帶有CD19 抗原的癌症細胞上。2014年和2015年，美國藥監局FDA和歐洲藥監局EMA分別給予其加速批准，批准了博納吐單抗用來治療費城染色體陰性的急性淋巴細胞白血病 （ALL，一種罕見的血液癌症）【3-5】。這兩項批准是基於一個單臂、無盲的Ⅱ期臨床試驗。臨床試驗參照臂的數據，來自於採用當時標準療法的以往病歷【2】。
RWE，以真實世界研究文獻的形式，可以用來合成臨床試驗的歷史參照組。
例如，吉列德公司的CAR-T 細胞治療新藥 Yescarta用於三線或三線以後治療頑固性瀰漫性大B細胞淋巴瘤，於2017年獲批於FDA 【6-7】。其依據的臨床試驗為單臂，使用的歷史參照組由真實世界研究文獻合成【2】。
RWE，以電子病歷和上市後的監督報告的形式， 可以用來擴展上市藥物的新適應症。
輝瑞的Ibrance 原用於女性乳腺癌，然而電子病歷和上市後的監督報告顯示：Ibrance 用於男性乳腺癌同樣安全有效【2】。由此，該藥的男性乳腺癌於2019年獲批於FDA【8】。
RWE，可以用來研究生物標記物與地區的癌症用藥習慣。
例如，Michael S Leapman等人【9】研究的問題是：在2011-2018 年間，生物標記物 PD-L1 的表達水平是否可以為晚期非小細胞肺癌 （NSCLC）病人接受免疫檢查點抑制劑提供指導？
該研究的方法是利用美國的電子病歷，提取匿名化的45，631名晚期NSCLC病人的數據，進行回顧性隊列分析。
該真實世界研究的看點和結論是：在此病人群體中，
PD-L1 表達的檢測從2015年7.2%上升至2018年73.2%。
約84%的PD-L1 高表達病人，40%低表達病人，33%無表達病人和33%未檢測PD-L1表達的病人，接受了免疫檢查點抑制劑的一線治療。各表達水平的病人的用藥比例呈持續上升趨勢。
這裏有趣的相關歷史背景是：Keytruda 於2016 年獲批美國藥監局FDA用於一線治療PD-L1 的高表達 （≥ 50%）NSCLC 病人，繼而2017年又獲得加速批准，與化療聯用治療所有非鱗狀NSCLC （無需考慮PD-L1 的表達水平）。
然而，在2017年Keytruda的批准之前，已經有不少病例屬於超適應症用藥，即未按照FDA批准的適應症要求考慮PD-L1 的表達水平。這說明：現實的臨床用藥部分依據於當時的臨床證據和醫生的判斷，而不是基於當時政府監管部門已經批准的適應症。
RWE，可以用來探討生物標記物對療效的預測是否在不同病理學群體中存在不同。
例如，Deborah Blythe Doroshow等人【10】研究的問題是：在2011-2019 年間，PD-L1 的腫瘤表達百分比能否在接受Keytruda （pembrolizumab）一線治療的鱗癌型和非鱗癌型的晚期非小細胞肺癌 （NSCLC）病人中，作為總體存活率（OS）的預見性生物標記物？
研究的方法是利用Flatiron Health 適宜的1560個病歷，按PD-L1 的腫瘤表達百分比，50%或以上認為高表達，50% 以下認為低表達，比較鱗癌病理型與非鱗癌病理型的總體存活率（OS）。
該真實世界研究的看點和結論是：在非鱗癌型病人群體中，PD-L1的腫瘤高表達預示更長的總體存活率。然而，這種預示關係在鱗癌型病人群體中不存在。因此RWE證明PD-L1 可能不適合為鱗癌型非小細胞肺癌病人接受免疫檢查點抑制劑提供療效預測。
RWE，可以用來研究不同抗癌藥物對同一病人群體的不同藥效。
例如，Daniel Simmons等人【11】研究的問題是：雖然美國國家綜合癌症網絡NCCN建議有表皮生長因子受體突變（EGFRm）的非小細胞肺癌（NSCLC）患者優先選擇一線使用酪氨酸激酶抑制劑（TKI，如替尼類），很多病人仍然優先選擇了免疫檢查點抑制劑或化療，那麼哪一種療法在真實世界中療效更優？
該研究利用了Flatiron Health 2017-2018年間適宜的593個病歷，得到的結論是：在 EGFRm NSCLC病人中，使用TKI類藥的病人死亡/停藥/換藥的比率，明顯小於優先選擇使用了免疫檢查點抑制劑或化療的病人。因此，RWE證明，NCCN的用藥指南是正確的。
RWE，可以用來探討不同藥物在同一病人群體中的不同藥效。
例如，三個靶向於 PD-1/L1 的藥物，atezolizumab (Tecentriq), nivolumab （Opdivo）, 和pembrolizumab （Keytruda）已獲批用於二線治療尿路上皮癌，然而，至今沒有臨床試驗直接比較三種藥物的藥效。由此，Umang Swami等人【12】使用Flatiron Health的電子病歷，從2016 至2019年間，抽取703例使用以上三種藥物的病人進行比較。結果顯示：中位存活時間為6.4-8.5個月，三種藥物藥效相似。該真實世界研究的結果，與以往的薈萃多項臨床試驗的綜合分析（meta-analysis）【13】吻合。
RWE，可以用來研究同類藥物在不同生理狀況的病人群體的不同療效。
例如，Susan Spillane等人【14】研究了接受（同類的）免疫檢查點抑制劑治療的晚期黑色素瘤病人因為其起始肝腎功能的不同，得到的療效也不同。該回顧性研究使用了2011-2018年間美國的電子病歷。
這項真實世界研究發現： 起始肝腎功能正常的晚期黑色素瘤病人，在接受免疫檢查點抑制劑治療的90天內，有4.6%出現腎功能損害，7.4%出現肝功能損害，這兩種器官損害與接受聯用的免疫檢查點抑制劑治療相關，且出現概率與既往的臨床試驗相似。另外，起始肝腎功能正常的瘤病人，相比於起始肝腎功能異常的病人組，獲得了更好的臨床療效。
由此可見，RWE在癌症診療中用途廣泛，這一領域的研究應該進一步深入。
引用文獻如下：
【1】http://www.merckgroup.com/en/news/bavencio‐ec‐approval‐2017‐09‐20.html
【2】Trial designs using real-world data: The changing landscape of the regulatory approval process. Elodie Baumfeld Andre et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2020 Oct;29(10):1201- 1212. doi: 10.1002/pds.4932. Epub 2019 Dec 10.
【3】http://www.amgen.com/media/news‐releases/2014/12/fda‐approves‐blincyto‐ blinatumomab‐immunotherapy‐for‐the‐treatment‐of‐relapsed‐or‐refractory‐bcell‐ precursoracute‐lymphoblastic‐leukemia/.
【4】Martinelli G, Boissel N, Chevallier P, et al. Complete hematologic and molecular response in adult patients with relapsed/refractory Philadelphia chromosome‐positive B‐precursor acute lymphoblastic leukemia following treatment with blinatumomab: results from a phase II, single‐ arm, multicenter study. J Clin Oncol. 2017;35(16):1795‐1802.
【5】http://www.amgen.com/media/news‐releases/2017/07/fda‐grants‐full‐approvalfor‐ blincyto‐blinatumomab‐to‐treat‐relapsed‐or‐refractory‐bcell‐precursor‐acute‐lymphoblastic‐ leukemia‐in‐adults‐and‐children/
【6】Bouchkouj N, Kasamon YL, de Claro RA, et al. FDA approval summary: axicabtagene ciloleucel for relapsed or refractory large B‐cell lymphoma. Clin Cancer Res. 2018; 25:1702‐ 1708.
【7】Neelapu SS, Locke FL, Bartlett NL, et al. Axicabtagene ciloleucel CAR T‐cell therapy in refractory large B‐cell lymphoma. N Engl J Med. 2017;377:2531‐2544.
【8】US Food and Drug Administration. Press Release Palbociclib Approved by FDA for Treatment of Male Patients With HR+/HER2- Breast Cancer. http://www.targetedonc.com/news/palbociclib-approvedby-fda-for-treatment-of-male-patients- with-hrher2-breast-cancer
【9】Association of Programmed Cell Death Ligand 1 Expression Status With Receipt of Immune Checkpoint Inhibitors in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. Michael S Leapman et al. JAMA Netw Open. 2020 Jun 1;3(6):e207205. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2020.7205. PMID: 32511721
【10】PD-L1 tumor proportion score and clinical benefit from first-line pembrolizumab in patients with advanced nonsquamous versus squamous non-small cell lung cancer (NSCLC). Deborah Blythe Doroshow et al. Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 9539-9539. ASCO
【11】Real-world outcomes among patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutated non-small cell lung cancer treated with EGFR tyrosine kinase inhibitors versus immunotherapy or chemotherapy in first-line setting. Daniel Simmons et al. Journal of Clinical Oncology 38, no. 29_suppl (October 10, 2020) 281-281. 來自阿斯利康發表於ASCO 美國臨床 腫瘤學會的2020年會的學術海報。
【12】Comparative effectiveness of second-line (2L) single-agent atezolizumab (A), nivolumab (N), and pembrolizumab (P) in patients (Pts) with locally advanced or metastatic urothelial cancer (aUC) who progressed on platinum-based systemic chemotherapy (plat-chemo): Results from a real-world dataset. Umang Swami et al. Journal of Clinical Oncology 38, no. 15_suppl (May 20, 2020) 5032-5032.
【13】Programmed Death-1 or Programmed Death Ligand-1 Blockade in Patients with Platinum-resistant Metastatic Urothelial Cancer: A Systematic Review and Meta-analysis. Scot A Niglio et al. Eur Urol. 2019 Dec;76(6):782-789. doi: 10.1016/j.eururo.2019.05.037. Epub 2019 Jun 11. PMID: 3120095
【14】Organ dysfunction in advanced melanoma patients treated with immune checkpoint inhibitors. Susan Spillane et al. Oncologist. 2020 Jul 28. doi: 10.1634/theoncologist.2020-0055. PMID: 33094874
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